Vera a obtenu un entretien pour intégrer la préstigieuse université de Kingston, l'école la plus sélective du pays. Le problème ? Le doyen exige d'elle et de la bande à Scooby-Doo de découvrir pourquoi le fondateur, Elias Kingston, hante les studieux couloirs de l'école !

Fred reçoit une appel de son casse-cou d'ami, Chuck, qui va entraîner l'équipe dans une périlleuse mission de sauvetage dans les cavernes d'une ancienne civilisation.

Le groupe embarque sur le bâteau de croisière d'un ami de Fred en dépit de la profonde inimitié de Vera pour l'eau.

Le groupe visite le site de tournage de la série TV préférée de Scooby afin de lui permettre de rencontrer la chienne-actrice qui joue une détective à l'écran.

Alors que Samy emmène l'équipe dans le stade de ligue mineur de baseball où il a joué enfant, il apprend que ce dernier va être fermé à cause un joueur fantôme qui effraie les fans.

Fred modifie le parcours de la visite au musée d'histoire afin de lui permettre d'amener l'équipe à résoudre un nouveau mystère.

Afin de résoudre le mystère d'un effrayant gardien de cristaux, l'équipe doit pénétrer dans la Caverne aux Cristaux.

La bande d'amis participe à un jeu de rôle annuel chez Lady de Hurlevent intitulé «Monstres et Mystères». Il s'agit cette fois de la reconstitution d'un incident de 1899 avec un Comte-sans-tête qui erre dans le manoir à la recherche d'une nouvelle tête. Chacun endosse son personnage et l'enquête commence. Qui sera le coupable ?

L'équipe se fait passer pour un groupe de musique afin d'enquêter sur une chanteuse spectrale.

Lors d'une visite au restaurateur qui a tout enseigné à Samy et Scooby, l'équipe doit mettre la main à la pâte pour élucider le mystère des attaques du Yéti.

Alors que le groupe visite une usine de robotique, un robot-majordome prends vie et tente de s'attaquer aux humains.

Scooby et ses amis sont arrêtés par l'armée, accusés d'être les extraterrestres qui venaient de s'écraser dans le désert.

Scooby-Doo hérite d'un riche vieil homme qu'il a jadis sauvé. Mais pour obtenir sa part, l'équipe doit passer la nuit dans un terrifiant manoir en compagnie de l'étrange famille du défunt et d'un effrayant fantôme.

Un ptérodactyle terrorise la ville à Noël alors que Daphné tente de fêter son anniversaire et que Fred tente de transformer le mystère en un Noël.

Alors que Fred visite une prison de haute sécurité, il finit par enquêter sur le fantôme d'un détenu évadé qui a fait des ravages dans ses murs.

Le gang va effectuer le premier vol d'essai sur le plus gros avion du monde, l'Air Gigantica. Ils apprennent qu'un gremlin tente de détruire cet avion et le recherchent pendant le vol.

Un sorcier s'empare d'une fabrique de snacks que Scooby et Sammy aiment, donc le gang intervient pour le capturer.

Alors que le gang visite la Nouvelle-Orléans (et que Daphné prétend être un vampire), ils rencontrent une créature du Bayou noir qui empêche tout le monde d'entrer dans les terres marécageuses.

La bande s'attaque aux pistes de ski, bien que Daphné soit plus concentrée sur la vengeance de Fred. Leur plaisir est bientôt interrompu par l'apparition d'un monstre bonhomme de neige maléfique, désireux de faire fuir tous les intrus de sa montagne.

Le gang se rend en Irlande pour un château dont la famille de Daphné vient de découvrir qu'elle en est propriétaire, et ils apprennent qu'un géant va venir les détruire tous.

La bande visite une ferme hantée par un épouvantail fantôme. Fred veut impressionner la fille du fermier avec ses compétences en matière de résolution de mystère, mais pour une raison quelconque, une partie du mystère est manquante.

Participant au mariage de deux amis proches, le témoin Sammy et la demoiselle d'honneur Daphné tentent de sauver le jour parfait de la ruine d'une mariée fantôme.

Lorsque le gang assiste à un festival du Day of the Dead au Mexique, Fred pense qu'il peut devenir une légende s'il capture le fantôme du criminel El Bandito pour les habitants de la ville.

Scooby et ses amis débarquent dans un parc d'attraction désert. Le propriétaire est victime d'une légende qui effraie les clients : celle du clown Maboul, jadis clown du parc, qui perdit la boule et se transforma en clown diabolique. Fred entraîne le reste de la bande à percer ce mystère. Mais personne n'est intéressé. Il commence son enquête...

Le gang aide les campeurs qui sont terrorisés par les fantômes vikings, mais Daphné a son propre plan pour gagner plus d'écussons Ranger.

Fred est jugé pour s'être fait passer pour un mutant déchaîné et Daphné lui sert d'avocat.

Le gang se rend dans une ville étrange le soir d'Halloween pour célébrer la fête, mais les festivités sont vite interrompues lorsque Sammy et Scooby entrent en collision avec la maison d'une sorcière pendant qu'ils lui jouent un tour. À la grande surprise du gang, Fred révèle qu'il a rencontré cette même sorcière il y a 11 ans et qu'il a depuis peur de résoudre un mystère à Halloween. Dans le processus de résolution du mystère, le gang tente de convaincre Fred qu'il est possible de résoudre un mystère le soir d'Halloween malgré sa croyance superstitieuse.

Le gang est en Grande-Bretagne pour le discours de Vera au symposium de la veille de Noël, mais l'esprit de mystère est dans l'air quand ils rencontrent un homme qui prétend être hanté par trois fantômes. Alors que le manque d'éloquence de Scrooge et la rancune de Fred contre les ratons laveurs occupent le gang, Vera découvre que les fantômes ne sont pas seulement là pour montrer à Scrooge l'erreur de ses manières. Il semble que les fantômes veulent lui montrer que sa vie serait bien meilleure sans être opprimée par l'obsession du gang pour les mystères.

Fred commence à piéger tout le monde de façon obsessionnelle. Le gang décide alors qu'il a besoin d'une pause dans la résolution des mystères et l'emmène dans la cabine de plage de Daphné. Là-bas, un requin ambulant commence à terroriser la zone, et le gang tente de cacher cela à Fred pour qu'il puisse se reposer.

Après que Scooby ait complètement perdu l'appétit, le gang l'emmène dans un vieil hôpital gothique pour animaux dans les bois. A son arrivée, Scooby découvre qu'un loup-garou hante l'hôpital et le gang tente de résoudre le mystère tout en s'occupant de Daphné qui devient un mime.

La bande visite une foire de la Renaissance selon le souhait de Vera, qui fréquentait la foire quand elle était plus jeune. Ils découvrent rapidement que la vie au Moyen-Âge n'est pas que jeux et plaisirs quand le fantôme d'un bouffon tente de fermer la foire pour toujours et de renverser le roi.

Après avoir été brutalement tabassé par un monstre, Sammy et Scooby décident de quitter le gang et d'engager des remplaçants pour eux-mêmes. Tout en offrant une formation sur le terrain aux nouveaux venus, Sammy et Scooby se rendent compte que se remplacer n'est pas aussi facile qu'ils le pensaient, surtout quand un vampire suceur de sang apparaît.

Lorsqu'une créature géante appelée Houndbeast attaque une exposition canine, Scooby s'infiltre et entre dans l'exposition pour résoudre le mystère. Cependant, des luttes internes entre les membres du gang rendent difficile la résolution du mystère, notamment Vera et Sammy qui changent de personnalité, Fred qui prétend être un riche millionnaire et Scooby qui essaie de gagner le respect des autres chiens.

Lorsque le gang prend des vacances sans monstres dans un train, il est choqué d'apprendre qu'il n'y a pas qu'un seul monstre qui se cache dans le train, mais huit créatures distinctes du monde entier qui le hantent.

Vera emmène le gang en visite au Japon après y avoir été invitée par un ami, mais ils découvrent rapidement que la ville est hantée par un monstre crabe nommé Kaniaku. Pendant ce temps, Daphné devient virale dans les médias japonais.

Après que le fantôme du fondateur de la ville de Littlefield ait effrayé l'autre candidat à la mairie, Vera prend sa place, mais elle découvre bientôt que ce que les électeurs recherchent n'est peut-être pas toujours la vérité absolue.

Après s'être garés par erreur sur le quai de chargement d'un vaisseau spatial, Fred et la bande sont envoyés dans l'espace où un virus transformant les gens en extraterrestres crâniens se propage rapidement. Le gang doit trouver un moyen de résoudre le mystère et d'éviter d'être contaminé par le virus extraterrestre.

Coincés dans une tempête de neige, le gang séjourne à l'auberge The Good Son Inn, où le propriétaire de l'hôtel est étrangement strict sur ses règles. Le gang découvre par la suite que la raison de cette situation est que la mère décédée de la propriétaire va réprimander de façon terrifiante quiconque ne suit pas ses règles.

Alors que la bande fait la tournée des studios Fletcher, ils découvrent qu'un remake d'un film muet d'Archie Barnes jamais vu est en cours de réalisation. Cependant, ils ne réalisent pas qu'Archie Barnes est revenu de sa tombe pour empêcher que son dernier film inachevé soit vu.

Le gang visite le club de magiciens Hocus Pocus et Fred tente de rejoindre le club en tant que magicien, sous son identité Freddy Or Not. Après que la première performance de Fred au club ait été ruinée par un lapin mutant, le gang tente de résoudre le mystère.

Alors qu'elle est prisonnière d'un bâtiment de la Grèce antique dont le plafond se referme lentement sur eux, Vera trouve un vieux parchemin. Celui-ci mène à la fois à leur itinéraire de fuite et à une histoire sur l'un des premiers mystères de la Grèce antique, impliquant le gang en tant que citoyens de la Grèce antique et un monstre araignée.

Samy rencontre par inadvertance son premier béguin, Amelia, dont il découvre qu'elle a décidé de devenir gothique. Inquiet que sa personnalité ne soit pas assez excitante pour elle, Samy décide d'adopter la sous-culture gothique. Lors de l'"initiation gothique" de Samy, un monstre végétal s'attaque au repaire des goths. Alors que le gang se concentre sur la résolution du mystère, Samy réalise qu'être un gothique n'est pas une façon de se cacher des autres, mais plutôt une façon d'exprimer sa vraie personnalité.

Le gang rencontre l'agent secret britannique Jenny Vex, qui tente de les enrôler dans sa mission de sauver le monde. Il semble que le super-méchant Bubby ait un plan sordide pour mettre fin à tout jamais au repas du petit déjeuner, et qu'il ait envoyé un autre agent secret, Minus, à la poursuite de Jenny et du gang. Le gang doit échanger ses casquettes de détective contre du matériel d'espionnage afin d'empêcher les super-vilains d'éliminer définitivement le petit déjeuner du menu !

Lorsque le gang retourne à Velasco, où il avait auparavant résolu un mystère, il découvre qu'il y a encore un autre mystère dans la ville. Les cinq amis doivent résoudre leur mystère le plus difficile à ce jour lorsqu'une force maléfique possède la Machine à Mystère et tente de traquer le gang. Alors que le gang s'enfuit pour sauver leur vie, Fred traverse un intense déni concernant sa camionnette adorée.

Daphné emmène le gang dans un hôtel de glace, où un homme des cavernes gelé dans la glace a été récemment découvert. Alors que Daphné se comporte de manière très particulière, l'homme de glace dégèle et se déchaîne autour de l'hôtel. Le gang doit résoudre un autre mystère, tout en affrontant une fois de plus la peur extrême de l'eau (sous toutes ses formes) de Vera et le comportement très étrange de Daphné.

Le gang se rend en Floride pour voir la grand-mère de Samy qui est dans une maison de retraite là-bas. Inquiet que sa grand-mère soit déçue par lui, Samy prétend qu'il est le chef du gang et que Daphné est sa petite amie. Cependant, comme toujours, le gang doit résoudre un autre mystère, bien qu'aucun d'entre eux ne soit sûr de ce qui est le plus bouleversant : l'homme-singe qui court dans la maison de retraite ou les horribles shorts que porte Fred pour le garder au frais.

Fred amène le gang à la décharge locale pour trouver une pièce rare pour la Mystery Machine, ce qui fait que Scooby tombe par inadvertance sur son ancien compagnon de chenil Axel. Après qu'Axel ait agi très froidement envers Scooby, lui et Samy deviennent déterminés à résoudre le mystère du monstre de la poubelle, qu'Axel essaie également de capturer. Pendant ce temps, Daphné essaie de devenir exactement comme Fred pour découvrir ce qu'il ressent en tant que chef de bande.

Vera se voit offrir 10 millions de dollars par la société Brainsplosion, qui veut utiliser un code de jeu vidéo qu'elle a créé avec son amie Zara pour la suite de leur jeu à succès Protein Titans. Cependant, Vera est contrainte de prendre une décision très difficile lorsque la société lui propose un contrat de cinq ans. Pendant ce temps, le reste de la bande tente de résoudre le mystère du chef fantôme, le méchant du jeu Protein Titans, qui est soudainement devenu réel.

Le gang se rend à Salem, dans le Massachusetts, pour assister à un festival historique, mais peu après leur arrivée, les événements du procès des sorcières de Salem commencent à se répéter. Un démon légendaire, supposé avoir été invoqué par une femme accusée d'être une sorcière, est revenu à Salem pour se venger des habitants de la ville. Lassée des préjugés et des stéréotypes sur les sorcières, Daphné s'élève contre le maire de la ville, ce qui lui vaut d'être elle-même accusée de sorcellerie.

Fred et le gang sont sollicités pour aider à résoudre le mystère du méchant professeur Huh ? en fuite, mais ils tombent bientôt sur l'amie d'enfance de Fred, Rose, qui agit de façon très agressive envers lui et tente de rivaliser avec le gang pour résoudre le mystère en premier. Pour aggraver les choses, le professeur Huh ? est connu pour ne laisser aucun indice et pour être aussi insaisissable et déroutant que possible. Le gang tente de résoudre son mystère le plus difficile à ce jour, tout en apprenant quelque chose de choquant sur Fred au cours du processus.

Rose, la vieille amie de Fred, fait en sorte que les principaux suspects du professeur Huh ? s'échappent, et ils sont obligés de fuir la police. Après s'être échappé de justesse d'une fusée et du Professeur Huh ?, le gang tente d'aller incognito afin de résoudre le mystère. Une poursuite à grande vitesse de la police s'ensuit rapidement, et le gang se rend compte que le mystère du Professeur Huh ? est bien plus profond qu'ils n'auraient jamais pu l'imaginer.

Le gang se rend dans une salle d'arcade que Samy fréquentait dans son enfance, afin qu'il puisse enfin obtenir Pizza Pup, un prix de chien en peluche qu'il désirait depuis son enfance. Cependant, ce qu'ils ne réalisent pas, c'est que la mascotte robotique désactivée de la salle de jeux, Pizza O'Possum, a pris vie et veut effrayer tout le monde loin de la salle de jeux.

Fred emmène le gang dans un restaurant de fruits de mer. Leurs plans pour un dîner de détente bien nécessaire s'arrêtent brusquement lorsqu'ils découvrent que leur serveur n'est autre que le capitaine Cutler, un ancien méchant qui leur a échappé. Il semble cependant que le capitaine Cutler ait changé de méthode, lorsqu'il leur demande de l'aide pour capturer Barbe Demi, un fantôme qui fait fuir tous les clients du restaurant de Cutler.