Monsieur Morden, devenu Mister Nobody en 1948 nous présente les quatre accidentés de la vie sauvés et hébergés par le Dr. Caulder. Il y a Rita Farr, ancienne vedette du cinéma des années 50, Larry Trainor, pilote d'avion de l'US Air Force, Crazy Jane, schizophrène au 64 personnalités et enfin Cliff Steele, coureur automobile dans les années 80. Victime d'un accident de la route, seul son cerveau a pu être sauvé par le Dr. Caulder. Chacun d'entre eux est doté d'un ou de plusieurs pouvoirs paranormaux. Lorsque leur refuge et leur mentor seront menacés, ils décident de combattre les ennemis du Dr. Caulder parmi lesquels figure Mister Nobody...

En plein assaut de la ville de Cloverton, Mister Nobody fait disparaître Niles dans un trou géant qui engloutit toute la ville. Jane se précipite dans le trou pour essayer de le sauver. Une fois le trou refermé, Cliff, Rita et Larry se retrouve désemparés. Pendant ce temps, à Détroit, un super-héros fait régner l'ordre : Vic Stone, alias Cyborg. Le père de Vic, Silas, était très proche de Niles Caulder. Très vite, Cyborg se rend sur les ruines de Cloverton pour aider les autres à retrouver leur chef... à l'intérieur d'un âne.

Au manoir Doom, Vic se remémore l’incident qu’il a provoqué dans le labo de sa mère, qui a coûté la vie à cette dernière, cinq ans plus tôt. GRID lui apprend que la vraie identité de Mr. Nobody est Eric Morden. L'équipe trouve une piste pour retrouver le Chef : Une photo de l’âne datée de 1948 et prise au Paraguay. Ils décident de s'y rendre à bord du bus de Larry, Victor ayant été privé des ressources de STAR Labs.

Aidé de Willoughby Kipling, un étrange magicien, nos amis de la Doom Patrol interrompent leurs recherches pour retrouver Niles afin d’affronter la secte du Livre aux Pages Blanches, un culte qui cherche à provoquer la fin du monde par le biais d’Elliot, un jeune homme de 17 ans. Mais pour sauver le monde, Willoughby prétend qu’ils doivent tuer puis brûler le corps d’Elliot. Face à l’indignation des membres de la Doom Patrol il doit trouver un autre moyen d’empêcher l’Apocalypse…

Pour déjouer les plans de la secte du Livre aux Pages Blanches, Niles Caulder se voit obligé de s'associer provisoirement à Mister Nobody pour créer un culte concurrent, la secte du Livre aux Pages Remplies, dont une des personnalités de Jane serait le gourou. Cette secte adorerait le Re-créateur, qui s'opposerait par son arrivée au Dé-créateur et permettrait d'inverser les effets dévastateurs de l'Apocalypse.

En effectuant des recherches sur la Doom Patrol, afin de retrouver leur Chef, Jane, Vic et Cliff apprennent qu'il s'agit d'une équipe de super-héros des années cinquante, disparue depuis. Ils étaient au nombre de trois : Steve Dayton, Arani et Rhea. Jane/Flit décide de se téléporter avec Rita et Larry dans le magnifique Manoir de cette première Doom Patrol pour en apprendre plus.

Les membres de la Doom Patrol sont toujours à la recherche de leur Chef mais ils ont fort à faire car ils sont manipulés par Mister Nobody : Vic entend des voix, Cliff craque à cause d'une souris du nom d'Amiral Whiskers, Rita n'arrive plus à contrôler son corps, l'Esprit oblige Larry à revivre en boucle une scène de son passé.

Toujours sur les traces du Chef, Larry et Vic reçoivent un gâteau avec un plan leur indiquant l'emplacement d'une rue, la rue Danny, qui n'existe sur aucune carte. Une fois sur place, ils s'aperçoivent que la rue est vivante et qu'elle abrite tous ceux qui sont soi-disant en dehors des normes morales de la société.

Jane est plongée dans une sorte de coma. L'esprit négatif la met en contact avec Cliff qui entre alors dans la tête de sa protégée dans l'espoir de la faire revenir.

Vic et Rita doivent se battre contre Ernest Franklin, un homme dangereux réactivé par le Bureau de la Normalité, qui est chargé de retrouver Niles Caulder.

Jane étant maintenant remontée du sous-sol, Cliff peut enfin partir à la recherche de sa fille Clara. Il découvre que Bump, son ancien mécanicien devenu père adoptif de Clara, est mort récemment dévoré par un alligator. Il décide de partir à la recherche de l'animal pour récupérer un bien précieux qu'il souhaite restituer à Clara.

Jane, Rita, Cliff et Larry s'allient à Silas pour aller récupérer Cyborg à la Fourmilière. Les quatres compères se laissent capturer pour mieux pouvoir sauver Vic. Ce dernier n'a plus aucun contrôle sur Grid qui n'a de cesse de lui envoyer des vidéos d'archives troublantes.

La Doom Patrol parvient à s'échapper de la Fourmilière avec Flex Mentallo mais celui-ci a perdu la mémoire. Jane et Cliff font tout ce qu'ils peuvent pour faire revenir ses souvenirs et ses pouvoirs…

La Doom Patrol doit faire face à un flot de révélations : Silas fait de nouvelles révélations à Cyborg concernant la mort de sa mère ; grâce à l'aide de Danny la rue et de Flex Mentallo, Cliff, Rita et Larry doivent faire face à la révélation de la Dimension Blanche, où Mister Nobody détient le Chef.

Dans la dimension blanche, Niles avoue à la Doom Patrol qu'il les a utilisés pour acquérir leur immortalité. Nobody a sa vengeance, il les libère tous. Six mois plus tard, n'ayant plus aucun objectif, Nobody s'ennuie à mourir. Ezekiel tombe du ciel et avec l'amiral Whiskers, il forme un trio pour retrouver la créature du grand nord que Niles a aimé afin de le faire souffrir à nouveau.

Avec l'aide de Niles, Larry s'affaire à trouver un remède permettant à ses acolytes de retrouver leur taille normale, en vain. Jane tente désespéramment de faire taire ses personnalités multiples en s'injectant le sérum de Josh. Rita n'arrive toujours pas à maîtriser son corps, malgré sa bonne volonté. Vic ne parvient pas à dépasser ses angoisses liées à Mr. Nobody.

Niles explique à Cliff comment il a retrouvé sa fille Dorothy dans un cirque à Londres en 1927 et comment il l'a confiée à Danny la Rue pendant 90 ans le temps de trouver un remède d'immortalité pour lui-même. Larry se rend aux funérailles de son fils Gary. Il y rencontre son autre fils, Paul. Rita, Jane et Cliff décident d'aider Niles à acquérir l'immortalité.

Rita et Niles se rendent dans l'antre de Red Jack, qui aime à se délecter de tout supplice, pour tenter de libérer Larry. Pendant ce temps, Vic et Roni apprennent à faire connaissance, et Vic n'est pas au bout de ses surprises. Jane, de son côté, doit faire face à la rébellion de ses autres "moi".

Londres, 1978 : Niles rend visite à Dorothy, cachée de tous, sous la rue Danny.Manoir Doom, de nos jours : Flex Mentallo, Maura La Corrompue, et tous les Dannytoyens arrivent en renfort pour permettre à Danny de redevenir ce qu'iel était. Pour ce faire, ils organisent une grande fête censée rendre son esprit et sa forme à Danny.

Lors d'une séance de thérapie, Niles présente Baby Doll, qui a pris la place de Jane, à Dorothy. Cliff tombe sur des recherches du Chef le concernant, et celui-ci lui avoue qu'il ambitionne de lui redonner le sens du toucher mais que ce projet pourrait bien prendre des dizaines d'années.

Un mystérieux vaisseau spatial se pose dans le jardin du manoir Doom et ses occupants s'avèrent être liés de très près à Niles. Pendant ce temps, les différentes personnalités de Jane décident d'organiser une procession funéraire pour les deux victimes du Candlemaker...

Vic, Roni, Larry et Miranda réceptionnent une mystérieuse caisse en provenance de Suisse, contenant le tableau dans lequel le Chasseur de Barbe est enfermé.

Niles promet à Willoughby Kipling que sa fille restera à jamais une enfant et le supplie de lui accorder un peu plus de temps avec elle. Pour leur dernière journée ensemble il l’emmène à la fête foraine. Cliff a une visite surprise de sa fille Clara qui lui annonce qu’elle va se marier. Jane demande à Larry de l’accompagner dans la ferme où Kay a passé son enfance et a été gravement maltraitée pour y récupérer la peluche de la fillette. Jane sent qu’elle doit démontrer son utilité car elle se sent menacée dans son existence depuis le retour de Miranda...

Dorothy ne contrôle plus le Candlemaker, qui prend le contrôle du parc d'attraction où elle était venue s'amuser avec Niles. La Doom Patrol, venu au secours de Niles et Dorothy, se retrouve aux prises avec leurs propres amis imaginaires, envoyés par le Candlemaker pour les torturer. De son côté, Jane se retrouve contrainte à affronter ses peurs les plus profondes.

Alors qu’ils luttent pour fonctionner comme un groupe uni, la Doom Patrol est confrontée à une découverte horrible dans le futur.