La mort du patriarche est un coup terrible pour le clan Médicis. Lorsque son héritier et successeur, Cosimo, découvre que son père a été empoisonné, il décide de garder l’information pour lui et charge son fidèle ami Marco Bello de remonter la piste de l’assassin. Cosimo, qui a depuis longtemps fait son deuil de son rêve d'être artiste, reprend alors la tête de la banque familiale et le siège de son père à l’assemblée florentine, la Seigneurie, où il doit faire face à l’hostilité des familles nobles menées par Rinaldo Degli Ablizzi. Lorsque le Duc de Milan annexe la ville de Lucques jusqu'ici sous contrôle florentin, Cosimo doit faire un choix: soutiendra-t-il Albizzi et les nobles sur le chemin de la guerre, comme Giovanni l’aurait fait, ou s’affranchira-t-il de l'ombre de son père?

La guerre contre Milan plonge Florence dans le chaos. Piero, fils unique de Cosimo, rêve de partir au combat malgré les protestations de son épouse Lucrezia, qui tente de le retenir. En coulisse, l'enquête de Marco Bello sur le meurtre de Giovanni progresse : il retrouve la trace d’un apothicaire qui pourrait connaitre l'identité de l'assassin. Alors que Lorenzo, le frère de Cosimo, prend le chemin de Rome pour demander au Pape d'intervenir en faveur de la paix, Cosimo engage l’artiste Brunelleschi pour doter enfin la cathédrale de Florence, inachevée, d'un dôme monumental. Seule son épouse Contessina comprend réellement la portée de ce geste et le soutient dans cette initiative. Alors que Marco Bello est sur le point d’obtenir de l’apothicaire une information décisive, l’homme meurt à son tour, poignardé en pleine rue. Lorsque Cosimo parvient à négocier en secret et au prix fort la retraite des troupes milanaises, sauvant ainsi Florence, le répit est de courte durée. Un ennemi bien plus redoutable a entre-temps réinvesti la ville : la Peste.

Les Médicis se réfugient à la campagne pour tenter d'échapper à l'épidémie. Seul Marco Bello reste à Florence, où son enquête le conduit jusqu'à la famille Corona, qui semble impliquée dans le meurtre de Giovanni. S'introduisant par effraction dans leur palazzo, il y trouve le couple mort de la Peste. Marco entend que des hommes ont commencé à démonter le dôme de la cathédrale, pierre par pierre : Albizzi a réussi à monter les citoyens de la ville contre Cosimo et son grand projet, l'accusant de pratiques usurières Cosimo décide de rentrer à Florence, et ce bien que sa mère Piccardia, ayant attrapé la Peste, soit condamnée. Il réussit à sauver le dôme encore en construction en transformant la cathédrale en hôpital improvisé. Mais ce stratagème a un coût : après la mort de Piccardia, Lucrezia, malade elle aussi, perd l’enfant qu’elle portait. Contrecarré, Albizzi manigance alors pour que Cosimo soit arrêté et traîné devant la justice.

Devant l'assemblée florentine, Albizzi accuse Cosimo de vouloir régner en tyran sur la ville, et le procès commence. Le reste du clan Médicis est partagé quant à la conduite à suivre, Lorenzo suggérant de recourir à la force. De sa cellule, Cosimo demande à Contessina d’obtenir par tous les moyens le soutien d'un membre de l’assemblée pour que celui-ci achète des votes en sa faveur. Pendant ce temps, Piero cherche des preuves pour exonérer son père de l’accusation d’usure… La situation devient critique quand Albizzi se met à empoisonner la nourriture de Cosimo avec la complicité de l’un de ses gardes. Sur ces entrefaites, une armée se matérialise aux portes de la ville, menée par Lorenzo: aidé du mercenaire Sforza, il est prêt à réduire la ville en cendres si Cosimo n’est pas libéré ! Lorsqu'il l'apprend, Cosimo préfère se sacrifier lui-même que risquer de voir sa famille perdre Florence; mais Contessina désobéit à ses ordres et, en échange du retrait des troupes de Lorenzo, négocie pour lui le bannissement plutôt que la mort.

Alors que le clan se trouve en exil à Venise, la situation à Florence empire de jour en jour: Albizzi impose peu à peu son pouvoir sur une ville grandement affaiblie par le départ des Médicis. Seule Contessina est restée à Florence, ce qui n'est pas sans danger dans le climat ambiant, mais Cosimo est trop occupé à contrecarrer divers complots vénitiens pour pouvoir protéger son épouse. Alors que Contessina retrouve Ezio Contarini, un amour d’enfance qu’elle n’a jamais oublié, la distance conduit également Cosimo à la tentation lorsqu’il rencontre une jeune et belle esclave, Maddalena. Lorsque Cosimo devra évaluer ses chances de reprendre Florence par la force, avec l’aide du Duc de Milan, ce seront pourtant les informations fournies par Contessina et Marco Bello qui lui permettront de faire ce choix décisif

Le retour des Médicis à Florence est une victoire totale, et Albizzi est emprisonné pour avoir tenté de prendre le pouvoir absolu sur la ville. L’assemblée penche vers la peine de mort, mais la situation se complexifie lorsque le Pape Eugene IV – réfugié à Florence pour cause de révolte populaire à Rome – se prononce en faveur de la clémence. Marco Bello hésite à révéler à Cosimo ses soupçons envers Lorenzo, d'autant que celui-ci semble maintenant sur le point de se marier. Contessina, quant à elle, doit vivre avec la présence de la maîtresse de son mari sous son toit. La proximité du Pape met également Cosimo mal à l’aise, le conduisant à trouver un compromis pour sauver la vie d’Albizzi - et sa conscience. Cosimo devra finalement décider jusqu’où il est prêt à aller pour le bien de sa famille.

L’affaire Albizzi ayant laissé à la Segneurie un siège vacant, c’est à Cosimo que revient le choix d'un remplaçant. Son fils Piero pense son heure venue, mais le banquier Pazzi a lui aussi des vues sur le siège. Au palazzo Médicis, Cosimo délaisse Maddalena qui trouve le réconfort dans les bras de Marco Bello. Ce dernier se décide enfin à partager avec son maître ses soupçons envers Lorenzo. Lorsque Cosimo confronte son frère, Lorenzo se défend avec véhémence, sans convaincre. En parallèle, la veuve d’Albizzi accuse Cosimo d'avoir fait tuer son mari, provoquant le départ du Pape du palazzo Médicis où il était jusqu'ici hébergé. Persuadé que Lorenzo est innocent du meurtre de Giovanni, Lucrezia, aidée de Piero et du comptable Ugo, rassemble des indices qui semblent réorienter les soupçons vers un autre: Marco Bello !

Pazzi réussit à persuader le Pape de retirer aux Médicis leur statut de banquiers de la Papauté, mais Cosimo n’est pas prêt à abandonner si facilement une place obtenue de haute lutte. Maddalena découvre qu’elle est enceinte ; lorsque Contessina l’apprend à son tour, elle doit décider du sort de l’esclave et de l'enfant. Cosimo s'excuse auprès de Lorenzo et le persuade de rester à ses côtés pour incriminer Pazzi. Alors que Cosimo marche sur Rome pour tenter de reprendre, au nom de la Papauté, la ville en pleine révolte, Piero prend la parole à l’assemblée florentine pour parachever la stratégie de Cosimo. Les recherches de Lorenzo lui permettent de découvrir des informations qui incriminent Pazzi, avec des conséquences tragiques. Cosimo se retrouve à nouveau à la croisée des chemins : choisira-t-il de préserver le futur de sa famille, au risque de se condamner à jamais ?

Alors qu’on a tenté d’assassiner leur père, Lorenzo et Giuliano de Médicis cherchent à savoir qui sont ces ennemis qui ont cherché à éliminer l’un des membres les plus importants de la seigneurie de Florence.

Après avoir supplanté son père pour sauver Florence, Lorenzo se rend à Rome avec sa mère pour tenter de sauver la famille, et la gestion des finances du Pape. L’accueil est très froid, un cousin des Pazzi, conseiller à la Curie, ayant joué de son influence contre eux. Mais Lucrezia reste à Rome, dans l’idée de marier son fils à Clarice Orsini, et d’user de diplomatie pour faire plier le Pape. A Florence, Lorenzo remporte le tournoi en écrasant Francesco Pazzi.

La banque Médicis a besoin d’argent, aussi Lorenzo et son frère, Giuliano, se rendent à Milan pour demander le remboursement de leur prêt au duc Galeazzo Sforza. Celui-ci ne pouvant honorer sa dette, Lorenzo obtient, contre un allongement du délai de remboursement, de nouvelles routes commerciales qui profiteront à Florence et aux Médicis. Mais il doit encore faire approuver ce nouveau traité par les Prieurs et les Pazzi.

On découvre que Lorenzo de Médicis et Francesco Pazzi n’ont pas toujours été ennemis, bien au contraire. Un nouveau rapprochement entre eux est amorcé par le mariage de Bianca et de Guglielmo. Pendant ce temps, Giuliano de Médicis et Simonetta Vespucci posent côte à côte pour un tableau peint par Sandro Boticelli.

Près d’un an s’est écoulé et Lorenzo et Clarice sont devenus les parents d’un adorable petit Piero…Pendant ce temps, la rumeur court que Galeazzo Sforza vient d’acquérir la Cité d’Imola et les Médicis y voient une occasion idéale de consolider les liens entre Milan et Florence. Ce qui n’arrange pas les affaires de Jacopo Pazzi.

Jacopo Pazzi se présente à l’élection du gonfalonier, face à Petrucci, allié des Médicis. Pendant que Lorenzo va sauver les habitants de Ciuttà di Castello menacés par l’armée du Pape, Giuliano convainc Sforza de conclure une alliance entre Milan, Venise et Florence. Le clan des Médicis emporte le scrutin à Florence. peu après, le duc Sforza est assassiné à Milan. Simonetta, enfermée par son époux jaloux, est mourante.

Lorenzo est invité par le Pape à venir à Rome pour les fêtes de Pâques, mais il décline l’invitation pour recevoir le jeune duc de Milan et sa mère, ses alliés.

Pendant la messe de Pâques, le clan des Pazzi passe à l’attaque. au terme d’une véritable boucherie, Giuliano est assassiné, ainsi que d’autres.

Alors que la situation politique à Florence s'aggrave après le meurtre de Giuliano et la conspiration Pazzi, Lorenzo est prêt à tout pour sauver sa ville excommuniée et sa famille. Giulo, le fils illégitime de son frère décédé, en fait désormais partie.

Après avoir découvert que sa ville, Florence, menaçait de tomber à tout moment aux mains de ses ennemis, et que sa famille, y compris ses enfants, n'était pas à l'abri, Lorenzo prend une décision totalement imprévue.

Lorenzo arrive à Naples avec Bernardi et peine à convaincre le roi Ferrante d'Aragon de renoncer à son alliance avec le pape. Tandis que le Magnifico tente de gagner la confiance du roi, aidé par la belle et rusée Ippolita Sforza, la ville est toujours assiégée.

Sept années ont passé et Lorenzo espère obtenir la signature d'un traité de paux entre les différents dirigeants italiens. Riario attaque la ville de Ferrare dans l'espoir de briser la coalition et d'inciter Lorenzo à reprendre la guerre ouverte.

Afin de reprendre des forces, et attendant qu'une occasion de saisir le pouvoir se présente, Lorenzo et Clarice se lancent dans un voyage durant lequel ils vont découvrir les aspects les plus sombres du Saint-Siège. Lorenzo espère obtenir ce pour quoi il a travaillé jusqu'ici et que ses efforts seront bientôt récompensés...

Après avoir découvert une erreur passée commise par un membre de la famille, les Médicis sont confrontés à une nouvelle crise. Afin d'y remédier, Lorenzo est contraint de prendre des mesures dissidentes qui conduisent à la fois à la perte de ses vertus, mais aussi de ses fidèles les plus dévoués...

Girolamo Savonarola, le frère-précheur, principal adversaire de Lorenzo, tente d'apporter la vérité aux Florentins. Il menace de révéler un fait sombre qui détruira très probablement le soutien que Lorenzo a toujours eu chez auprès de ses amis et particulièrement sa propre femme Clarice, conduisant à une tragédie imprévue.

Réalisant que son pouvoir est presque épuisé, Lorenzo complote, retournant ainsi son fils contre lui. Cependant, un membre de la famille, perdu depuis longtemps, revient pour apporter un peu de réconfort aux Médicis blessés. Ce dernier essaye de faire prendre conscience à Lorenzo qu'il est dans l'erreur et tente de le remettre dans le droit chemin...