Marie-Louise et Gauthier Leroux qui vivent à Bourg en Bresse (Ain) avec leurs deux enfants héritent d'un hôtel, au 65 rue Madame, Paris 6ème. Il appartenait à la grand tante de Marie-Louise, surnommée "La Buque". Elle était une ancienne prostituée qui acheta cet hôtel avec ses économies et en fit un lieu chaleureux à l'esprit familial. Sa disparition accidentelle, ainsi que celle de Philippe, son compagnon, sèment le désarroi et la désolation parmi le personnel et les pensionnaires. Tandis qu'une enquête est menée pour déterminer les causes de l'accident, Marie Louise Leroux se rend seule à Paris pour liquider l'hôtel. Elle s'y installe et en assure la direction, le temps de la vente à venir. Très vite, elle découvre une nouvelle vie et s'attache à l'hôtel, qu'elle refuse de fermer. Gauthier, apprenant que la vente de l'hôtel a une valeur supérieure à ce qu'il pensait, confie ses enfants Fernand et Stéphanie à ses parents et rejoint son épouse à Paris.

Dans l'avion qui emmène Gauthier à Paris, il lie connaissance avec M. Feucholles, spécialiste de l’hôtellerie qui lui prodigue des conseils. Arrivé à l'hôtel, tout le personnel est aligné dans la salle à manger pour faire connaissance avec le "patron". Gauthier a décidé de mettre l'hôtel en gérance. Les candidats au poste se présentent. Gauthier, qui s'y prend comme un imbécile, embauche le pire parmi ceux venus postulés, M. Bourrinot. Il se chargera de la gestion de l'hôtel. Les Leroux pourront enfin rentrer à Bourg en Bresse. Cependant, Marie-Louise est inquiète pour l'avenir des pensionnaires et du personnel. Un promoteur immobilier, qui insiste depuis 10 ans pour acquérir l'hôtel pour en faire un nouvel immeuble se présente. Gauthier conclut la vente. Mais surgit à point nommé un ami de l'ex-propriétaire venu lui annoncer que l'hôtel, datant du 18ème siècle vient d'être enfin classé au patrimoine de France. La vente avec le promoteur n'est donc plus possible...

S'étant retrouvés malgré eux sans acheteur ni gérant, les Leroux sont donc obligés de s'occuper de l'hôtel Buque. Tandis que Marie-Louise retourne à Bourg en Bresse pour régler quelques affaires et embrasser les enfants, c'est au tour de Gauthier d'être confronté à la vie quotidienne pour le moins agitée de l'établissement. Un soir, bien qu'épuisé, il décide d'accompagner Antoinette salle Wagram où Sissou dispute un concours de culturisme. Sur son retour à l'hôtel, dans la fourgonnette, Boris, un culturiste transfuge soviétique, s'est caché pour échapper à la police politique qui le surveillait. Commence un balais de cache-cache pour Boris qui doit changer de chambre, de cachette, la nuit durant. Mais il y aussi des clients, parmi eux M. et Mme Marjac, l'employeur de Gauthier à Bourg en Bresse, et Boris ne passe pas inaperçu...

Bryan Ferry et son groupe Roxy Music, en tournée de concerts à Paris, s'installent à l'hôtel pour la durée de leur séjour à Paris. Ils sont des habitués, la Buque les chouchoutait. Bryan Ferry est bouleversé par la mort de La Buque et trouve que la nouvelle patronne, très réservée, ressemble bien peu à sa tante si chaleureuse. Marie-Louise, épuisée par les humeurs de Gauthier trouvera une fenêtre d'air frais avec Bryan qui ne semblera pas indifférents aux charmes et personnalité de Marie-Louise. Gauthier se réveillera t'il enfin ?

A présent, les Leroux sont conquis par le charme de l'hôtel et ont trouvé leurs marques. Mais Gaz de France a terminé son enquête. La responsabilité de l'explosion mortelle incombe aux propriétaires. A ce titre, ils sont condamnés à payer une forte amende ainsi qu'à indemniser les commerçants du quartier pour les dégâts subis. Les enfants fuguent de chez les grands parents et se cachent dans le coffre de la voiture de M. Verdun, le voisin des grands parents. Ils veulent rejoindre leurs parents à l'hôtel. Les Leroux se résignent à vendre l'hôtel. Dans le grenier, les enfants découvrent d'anciennes bobines de films réalisés lors du voyage en Italie offert par La Buque à tout le personnel. Les clients quittent l'hôtel à regret, le personnel est remercié dans les larmes. Mais Blaise, ne se résigne pas à la fermeture de l'hôtel et se barricade avec un fusil. La police intervient et Marie Louise, assiste, impuissante au départ de Gauthier et Blaise dans le car de police...

Gauthier est resté au poste de police, en garde à vue. Marie Louise rentre seule à l'hôtel où elle trouve un paquet venant de chez Dior adressé à un client qui ne viendra plus. Elle décide de se rendre chez le couturier et devant tout le luxe et le raffinement du salon, elle se laisse tenter par une robe.Dans la cabine d'essayage, elle surprend une conversation entre quelques vendeuses et la femme d'un certain Khandar, milliardaire levantin et locataire épisodique d'un étage entier de l'hôtel Georges V. Prise d'un coup de folie, Marie Louise signe un chèque de 4000 francs et se rend à l'hôtel Georges V où elle force la porte du nabab et lui propose tout de go son hôtel de 25 chambres. Courtois, mais pas philanthrope, Khandar l'éconduit gentiment. L'hôtel est vendu aux enchères. Marjac veut bien réembaucher Gauthier aux "Dames de France" et les Leroux retournent à Bourg en Bresse où ils reprennent leur vie tranquille. Mais, chacun de leur côté, ils prennent des nouvelles du personnel et s'inquiètent en secret des destinées de l'hôtel.N'y tenant plus, ils retournent à Paris, trouvent l'hôtel en pleins travaux de transformation, découvrent que Khandar est propriétaire de la société immobilière Sokomar qui a acquis l'hôtel et rachètent alors l'hôtel à celui-ci.