Sherlock Holmes est mort aux mains de l'infâme professeur Moriarty. Sept mois après ce tragique décès, le Dr John Watson reprend du service à la tête d'une clinique spécialisée. Il se rend toutefois compte que son ancienne vie n'est pas terminée.

Watson et ses collègues enquêtent sur un cas déroutant. Un père de famille avec une balle dans la tête affirme être un célèbre soldat écossais. Cacherait-il quelque chose ? De plus, Watson cherche des indices sur l'identité de l'amant de sa femme.

Watson et ses collègues s'occupent d'une comédienne qui s'est effondrée sur scène. Au fil de l'enquête, son passé s'avère plus complexe qu'anticipé. De plus, l'équipe s'inquiète lorsque Watson s'effondre et subit un nouveau traumatisme crânien.

Sasha prend en charge un riche avocat. Elle découvre un lien entre les lésions caractéristiques du syndrome de Cowden de son patient et un cadavre qu'elle a disséqué pendant ses études. L'équipe remonte alors la piste jusqu'à une communauté amish.

Watson prend un risque éthique majeur. Il décide de soigner une patiente atteinte d'une maladie génétique à l'aide d'une méthode non approuvée. Le reste de l'équipe se retrouve alors face à un dilemme : fermer les yeux ou aider la jeune femme.

Stephens trouve le courage de demander de l'aide à Watson. Sa petite amie s'est évanouie lors d'un appel vidéo, mais il ignore où elle habite. Pendant ce temps, Watson est rongé par la culpabilité depuis la mort de Sherlock Holmes.

Une femme dont la mémoire se réinitialise constamment se présente à la clinique. En proie à des hallucinations auditives, Watson se demande si quelqu'un est responsable de son récent déclin. Pendant ce temps, Moriarty prépare son prochain coup.

Irene Adler, une arnaqueuse et vieille amie de Sherlock Holmes, se présente à la clinique. Elle affirme que son fils, qui souffre d'une paralysie temporaire, est l'enfant biologique du célèbre détective. Watson est prêt à tout pour guérir le gamin.

Les mensonges d'Ingrid reviennent la hanter; sa soeur Gigi doit être soignée par l'équipe après avoir développé des effets secondaires aux traitements qu'elle lui a secrètement administrés; Watson et Mary se rapprochent à la suite d'une tragédie.

Watson est plongé dans une affaire criminelle; il ignore si le patient qu'il soigne pour l'une des maladies les plus rares au monde, le syndrome de la main étrangère, est coupable ou non d'avoir poussé son frère devant un autobus, causant sa mort.

Watson doit faire face à un événement traumatisant de son passé dans l'armée; il a reçu un appel à l'aide de la femme d'un ami ancien combattant qui semble être en pleine crise psychotique; ailleurs, Moriarty demande une dernière faveur à Shinwell.

Lorsqu'une partie de l'équipe tombe malade après avoir été victime d'un complot sinistre, tous doivent se mobiliser pour la sauver avant qu'il ne soit trop tard. Pendant ce temps, Watson annonce un nouveau projet ambitieux sur lequel il travaille.

Watson et son équipe sont confrontés à un choix impossible : deux vies sont en jeu, mais ils ne disposent que d'un seul antidote. Pendant ce temps, Shinwell se précipite pour aider l'équipe et Watson affronte Moriarty.